多发性抽动症，又称Tourette综合征（TS）、发声和多种运动联合抽动障碍，为抽动障碍中病情相对严重的一型[1]。主要临床表现为进行性发展的多部位、形式多种多样的运动抽动和一种或多种发声抽动，运动抽动和发声抽动同时存在[2]。TS起病年龄为2～21岁，以5～10岁最多见[3]，病情通常在10～12岁最严重。其患病率在儿童中约为0.77%，男孩高于女孩[4]。本病病程时间长，易反复发作，若未及时开展有效治疗，严重影响儿童身心健康及学业[5]。抽动宁胶囊是治疗小儿多发性抽动症的临床经验方，由河南清阳实业有限公司按中药新药第6类的要求研发而成，经国家食品药品监督管理局L号文件批准进行II期临床试验，该试验经过天津中医院伦理委员会审查批准（TYLL034）。

1设计与方法

1.1试验目的

①探索抽动宁胶囊治疗小儿多发性抽动症脾虚痰聚证的临床疗效。②初步评价抽动宁胶囊的安全性及不良反应。

1.2试验设计

本研究采用分层区组随机、阳性药平行对照、双盲双模拟、多中心、非劣效检验的研究方法。

试验于年4月至年10医院、天津中医院、广西医院、云南医院、辽医院共5个临床研究中心同时进行。运用SAS统计软件，以5个临床研究中心为分层因素，区组长度为6，按1∶1的随机比例分为试验组和对照组，生成随机数字分组表。采用随机信封进行随机化操作，对医生、患者和统计分析人员实施盲法。分2级设盲，一级设盲以A组、B组表示，二级设盲再分别指定A组、B组的试验组、对照组归属。根据《药品注册管理办法》[6]有关该类试验的例数不少于对的规定，考虑试验中可能出现的脱落剔除情况，拟扩大20%的样本量。因此决定本次II期临床试验的例数为每中心48例，其中试验组24例，对照组24例，总计例。

1.3诊断标准

1.3.1西医诊断标准小儿多发性抽动症诊断标准，参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-III）[7]；抽动症状总体严重程度评估，参照耶鲁综合抽动严重程度量表（YaleGlobalTieSeveritybScale，YGTSS）[8-9]制定。

1.3.2中医脾虚痰聚证辨证标准参照《中医儿科学》[10]制定。①主症：运动性抽动；发声性抽动。②次症：面*，体瘦，精神不振，胸胁胀闷，夜睡不安，纳少厌食。③舌苔脉象：舌质淡，苔白或腻，脉沉滑或沉缓。具备主症与次症至少3项，结合舌脉，即可确立辨证。

1.4受试者选择与退出

1.4.1纳入标准①符合小儿多发性抽动症西医诊断标准，并符合脾虚痰聚辨证标准者；②年龄在4～18岁者；③法定监护人及受试者本人知情同意，并已签署知情同意书者。

1.4.2排除标准①可用其他疾病解释的不自主运动者，如风湿性舞蹈症、亨廷顿舞蹈症、肝豆状核变性、手足徐动症、肌阵挛、急性运动障碍、癔症的痉挛发作、癫痫和儿童精神分裂、药源性锥体外系症状和其他锥体外系疾病等；②一过性抽动障碍，或抽动症伴发多动症者；③脑电图检查见有痫性放电者；④合并心脑血管、肝肾和造血系统等原发性疾病患者；⑤过敏性体质（对2类以上物质过敏）或对已知本制剂组成成分过敏者；⑥患儿不能合作（包括不能服用胶囊剂型）或正在参加其他药物试验者；⑦根据医生判断，容易造成失访者。

1.4.3脱落标准①出现过敏反应或严重不良事件，根据医生判断应停止试验者；②试验过程中，发生其他疾病，中途停药超过1周以上者；③受试者依从性差（试验用药依从性＜80%），或自动中途换药或加用本方案禁止使用的中西药物者；④各种原因的中途破盲病例；⑤无论何种原因，患者不愿意或不可能继续进行临床试验，向主管医生提出退出试验要求而中止试验者；⑥受试者虽未明确提出退出试验，但不再接受用药及检测而失访者。

1.4.4剔除标准①严重违反纳入或排除标准，本不应随机化者；②纳入后未曾用药者。

1.5给药方案

1.5.1试验药品的名称及规格抽动宁胶囊，胶囊剂，0.45g/粒，生产批号0301；抽动宁胶囊模拟剂，胶囊剂，0.45g/粒，生产批号0319；泰必利片模拟剂，片剂，0.1g/片，生产批号0310，均由河南清阳实业有限公司生产。泰必利片，片剂，0.1g/片，天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂生产，批号P3G。上述试验用药及模拟安慰剂均由申办者提供。

1.5.2给药方法抽动宁胶囊及其模拟药：4～7岁，2粒/次，每日3次，口服；7岁以上～12岁，3粒/次，每日3次，口服；12岁以上～18岁，4粒/次，每日3次，口服。泰必利片及其模拟药：4～7岁，每次1/3片，每日2次，口服；7岁以上～12岁，每次1/2片，每日2次，口服；12岁以上～18岁，每次1片，每日2次，口服。疗程6周。观察过程中，不得使用本方案规定以外的镇静药、抗精神病药及可乐定、肌苷等化学药和具有平肝熄风、豁痰开窍、健脾化痰类中药。合并疾病的用药要记录在合并用药表上。

1.6有效性评价

YGTSS疗效评价分为抽动症状（运动性抽动、发声性抽动）严重程度评分和社会功能损害程度情况评分[11]。

1.6.1有效性评价指标①YGTSS抽动症状的临床疗效（主要评价指标）；②YGTSS抽动症状总积分及运动性抽动、发声性抽动因子分；③社会功能损害积分变化情况；④中医证候疗效（总有效率）。

1.6.2症状分级量化标准①YGTSS抽动症状严重程度评分，分为运动性抽动和发声性抽动2个维度，各包括抽动类型、抽动频度、抽动强度、复杂程度、干扰性5个条目，每条按严重程度计0～5分，6级评分，共50分。②社会功能损害严重程度情况评分，按严重程度计0～50分，6级评分。③中医证候积分，主症（运动性抽动、发声性抽动）分为4级，按严重程度计0、2、4、6分；次症（面*、精神不振、胸胁胀闷、夜睡不安，纳少厌食，及异常舌脉）分2级，赋0、1分。

1.6.3疗效评价标准①YGTSS抽动症状疗效评定标准：临床控制，抽动症状积分值降低≥90%；显效，50%≤抽动症状积分值降低＜90%；有效，30%≤抽动症状积分值降低＜50%；无效，抽动症状积分值降低＜30%。②中医证候疗效评定标准：临床控制，证候积分值减少率＞95%；显效，70%＜证候积分值减少率≤95%；有效，30%＜证候积分值减少率≤70%；无效，证候积分值减少率＜30%。

1.7安全性评价

1.7.1安全性指标①不良事件和（或）不良反应发生率（主要评价指标），用药后随时观察；②生命体征：体温、静息心率、呼吸、血压；③血常规、尿常规、便常规、心电图和肝功能、肾功能等。

1.7.2不良事件与试验药物因果关系判断标准采用我国卫生部药物不良反应监察中心推荐的评分法（年版）[12]，将肯定、很可能、可能、可疑4项视为药物的不良反应。

1.8统计学方法

采用SAS8.2分析软件进行数据处理。统一采用α＝0.05双侧检验，P≤0.05均认为差异有统计学意义。定量数据采用t检验或Wilcoxon秩和检验，考虑协变量的影响用协方差分析。定性数据用χ2检验、Fisher精确概率、连续校正χ2检验或Wilcoxon秩和检验，考虑到中心或其他因素的影响采用CMHχ2检验。主要指标的非劣效检验，采用可信区间（CI）法。

2结果

2.1纳入情况与数据集划分

本试验5家医院共纳入组受试者例。其中，试验组例，脱落7例，剔除2例；对照组例，脱落9例。入全分析数据（FAS）集例，符合方案数据（PPS）集例，安全数据（SS）集例。两组病例的脱落剔除率，经χ2检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。全部病例均签署知同意书。各中心入选病例见表1。

2.2基线可比性分析

全部进入FAS分析总体的受试者，其人口学特征（性别构成、年龄分段、年龄、体质量和身高），组间差异均无统计学意义。基线生命体征（体温、静息心率、呼吸、收缩压、舒张压）及疗前病情相关情况（病程、YGTSS运动性抽动积分、YGTSS发声性抽动积分、YGTSS抽动症状总积分、YGTSS社会功能损害积分、中医证候总积分、家族史、药物过敏史、感染因素、心理应激、环境因素、疗前治疗史、合并疾病等），组间差异均无统计学意义。两组均无严重疾病史，体格检查均正常。见表2。

2.3有效性分析

2.3.1YGTSS抽动症状疗效疗后6周，试验组和对照组的总有效率（临床控制＋显效＋有效）分别为71.19%和67.5%。经校正中心效应的双向无序的CMHχ2检验，组间差异均无统计学意义（CMHχ2＝0.41，P＝0.）。但以阳性对照组为参比组，进行单侧非劣效性检验（α＝0.），试验组与阳性对照组总有效率差值的95%CI为（?6.14%，13.52%），在非劣界值δ＝10%情况下，非劣检验成立，说明试验组YGTSS抽动疗效不劣于阳性对照组，FAS和PPS检验的结果一致。见表3。

2.3.2YGTSS积分比较治疗后6周，试验组与对照组的YGTSS抽动症状总积分、运动性抽动和发声性抽动因子分均比治疗前降低，经配对t检验，差异均有统计学意义（P＜0.）。两组治疗前、后及其积分差值的组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

2.3.3社会功能损害积分变化情况治疗后6周，两组社会功能损害积分均比治疗前降低，经配对t检验，差异均有统计学意义（P＜0.）。两组治疗前、后的总体损害程度评分，及其差值的组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

2.3.4中医证候疗效试验组和对照组中医证候的总有效率（临床控制＋显效＋有效）分别为77.12%和73.33%。经校正中心效应的双向无序的CMHχ2检验，两组中医证候的总有效率，组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

2.4安全性分析

试验过程中，对照组出现11例12例次不良事件，表现为头晕伴呕吐、乏力、头晕、感冒、头痛、上腹痛和失眠；其中，与药物有关的不良反应为6例7例次（头晕伴呕吐、乏力、失眠）；试验组出现6例9例次不良事件，表现为失眠、感冒（上感）、头晕、嗜睡和腹泻；其中，与药物有关的不良反应为2例3例次（头晕）。两组均未出现严重不良事件。两组不良事件的发生率，经χ2检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。

两组生命体征及实验室检查（血尿便常规、肝肾功能、心电图）治疗前、后的异常变化情况，经双向无序的CMHχ2检验，组间差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3讨论

多发性抽动症是一种儿童期起病的神经精神性疾病，中医学将其归于“慢惊风”“瘛疭”等范畴，脾虚痰聚是其常见证型之一[13-14]。

抽动宁胶囊，由人参、白术、天麻、钩藤、石菖蒲、僵蚕等药组成，具有健脾益气、化痰止抽的功效。主治小儿多发性抽动症，证属脾虚痰聚证，症见头、颈、五官及躯干部肌肉时有不自主抽动，或喉中发出异常声音，发作无常，面*体瘦，精神不振，胸闷作咳，脾气乖戾，夜睡不安，纳少厌食等症。药效学研究结果表明，该药具有镇静、抗惊厥、提高免疫力、改善记忆等作用。长期*性实验结果，支持该药进入II期临床研究。

阳性对照药选择临床常用且副作用相对较小的泰必利。该药为欧盟治疗小儿多发性抽动症的推荐药物[15]，临床疗效确切。

本次II期临床研究结果显示，YGTSS抽动症状的总有效率，试验组为71.19%，对照组为67.5%，非劣检验成立，试验组非劣于对照组。两组YGTSS抽动症状总积分、运动性抽动和发声性抽动因子积分、社会功能损害、中医证候总有效率的组间比较，差异均无统计学意义。试验过程中，试验组出现不良反应2例（1.67%），对照组出现6例（5%），组间比较，差异无统计学意义。综上可认为，抽动宁胶囊疗效不劣于泰必利片，且治疗小儿多发性抽动症脾虚痰聚证有效，不良反应发生率低，安全性良好。

参考文献（略）

来源：郭圣璇，胡思源，刘虹，陈玉燕，王雪峰，李伟伟，何平，*浩，王领娣.抽动宁胶囊治疗小儿多发性抽动症脾虚痰聚证有效性和安全性的多中心II期临床研究[J].中草药,,49(4):-.