白斑医院排名 http://baidianfeng.39.net/a_zhiliao/160725/4910787.html

新型冠状病*(SARS-CoV-2)已在全球造成超过万例新冠肺炎(COVID-19)病例，给全世界带来了巨大损失。临床上的治疗方案是使用广谱抗病*药物(如核苷类似物和艾滋病*蛋白酶抑制剂)来减轻感染，目前还没有针对新冠肺炎的特定抗病*药物或疫苗面市。临床上，重症COVID-19患者常患有细胞因子风暴综合征，细胞因子风暴(Cytokinestorm)是由于细胞因子分泌过多而导致的一种严重的免疫失调，常发生在病*感染、器官移植、免疫治疗及自身免疫性疾病等过程中，如果不加干预治疗可能导致器官衰竭甚至死亡。因此，迫切需要降低过度炎症或免疫抑制等来降低死亡率。

近日，北京化工大学有机无机复合材料国家重点实验室陈建峰院士、甘志华教授、中国医学科学院昆明医学生物学研究所和占龙教授与美国加州大学洛杉矶分校卢云峰教授等组成的国际合作研究团队，开发了一种潜在的可用于治疗新冠肺炎的方法，针对COVID-19发病过程中活性氧自由基(ROS)诱导的细胞炎症因子风暴，利用 酶的纳米胶囊n(CAT)，成功调节ROS达到阻断COVID-19病程的目的，这可能为COVID-19或者其他炎症的治疗提供一种有效的治疗手段。相关研究结果近期发表于AdvancedMaterials期刊上。该论文 作者是北京化工大学秦蒙副教授、美国加州大学洛杉矶分校的曹正、温静博士。

根据研究发现，活性氧(ROS)水平的升高与炎症、氧化损伤以及病*感染和复制密切相关，因此研究人员推测调节COVID-19患者的活性氧水平可能对治疗过度炎症有效，同时可以保护组织免受氧化损伤，抑制病*复制等。如图1所示，感染SARS-CoV-2后，白细胞被吸引到感染部位，释放细胞因子和ROS。ROS水平升高促进病*复制，引起氧化损伤，并通过DNA损伤、脂质 化和蛋白质氧化诱导细胞凋亡，血管通透性增大，进一步加剧免疫反应。结果，越来越多的白细胞被招募，进一步释放ROS和细胞因子，导致过度炎症和细胞因子风暴综合征。因此阻断ROS水平升高成为阻断细胞因子风暴的关键步骤。

图1.ROS引起的病理反应示意图（图片来自原文）ROS的产生与代谢如图2所示，O2在体内代谢的过程中，产生超氧阴离子(?O2?)，在超氧化物歧化酶(SOD)的介导下迅速转化为 (H2O2)。H2O2化学性质稳定，能够穿过细胞膜并在组织中扩散。H2O2的代谢主要是通过 酶(CAT)分解成H2O和O2。在病理条件下，ROS产生过多，但抗氧化酶缺乏，H2O2可能会局部或系统地积累，氧化含硫残基蛋白质，并与过渡金属(如铁)反应，产生下游高活性的ROS。因此，消除过量的H2O2对减少下游ROS的形成至关重要，能够预防氧化损伤，避免免疫过激。图2.ROS的产生与代谢途径（图片来自原文） 酶在体内广泛存在于肝脏、红细胞和肺泡上皮细胞中，是分解H2O2的最有效催化剂。一个 酶分子可以在1s内分解个H2O2分子。而且它是一种安全的、常用的食品添加剂和膳食补充剂。但是，较差的稳定性和极短的血浆半衰期(0.5h)限制了它作为药物的应用。

为了探索其治疗用途，如图3所示，研究人员以2- 酰氧 (MPC)、N-(3- ) 盐(APM)和N,N- 双 (BIS)为单体和交联剂。这些分子通过非共价相互作用富集在 酶分子周围，与交联剂一起聚合成一层薄薄的外壳，形成粒径为25-30nm的纳米胶囊，称为n(CAT)。 能够快速通过外壳与酶反应，赋予n(CAT)和天然 酶相似的高酶活性、并显著增强稳定性，提高血浆半衰期，并降低免疫原性。

图3. 酶纳米胶囊的设计、制备示意图（图片来自原文）通过与肺上皮细胞(HPAEpic)、人白细胞及H2O2共培养的一系列细胞实验表明，n(CAT)不仅具有保护细胞免受氧化损伤的能力，还可以作为免疫调节剂显著下调人白细胞分泌的TNF-α和IL-10的量，有效阻断炎症反应。在小鼠的体内实验中，雾化给药后，n(CAT)几乎只滞留于肺部，而在静脉给药后，有效到达肺及其他组织。基于单室模型，n(CAT)的血清半衰期为8.9h，比天然 酶(0.5h)长16.8倍。通过曲线下面积(AUC)的药物暴露时间的进一步分析表明，与使用天然 酶的小鼠相比，接受n(CAT)的小鼠体内 酶的暴露显著增加(增加约2.5倍)(图4D)。接受天然 酶的小鼠在6h后在肺中显示荧光信号，其强度在48h后显着下降。接受n(CAT)的小鼠在6和48小时后表现出明显更高的荧光强度(图4E)。除肺外，其他器官(心脏，肝脏，脾脏和肾脏)在48小时后显示的荧光信号可忽略不计，表明通过雾化吸入给药的n(CAT)主要保留在肺内。图4.小鼠体内的药物代谢动力学和药物分布研究（图片来自原文）

在恒河猴中验证了n(CAT)抑制SARS-CoV-2复制的能力。如图5A所示，在第0天，所有动物通过鼻内途径接种SARS-CoV-2。对于对照组(C1，C2),两只动物分别在第2、4和6天吸入10mLPBS。对于雾化组三只动物(N1，N2，N3），在第2、4和6天吸入5mgn(CAT)(10mL)。对于静脉注射组的两只动物(I1，I2),在第2、4和6天吸入10mLPBS并注射5mg/kg的n(CAT)。除N3在21天处死外，其他动物均在第7天处死。

图5B显示了对照组和雾化组的鼻拭子病*载量。N1在第1天和第2天的病*载量与C1和C2相似，之后病*载量迅速下降，明显低于对照组。N3在第1天病*载量与对照组相似，之后病*载量显著低于对照组。值得注意的是，N3的病*载量在第2天低于对照组。然而，口腔拭子证实N3成功感染，表明存在明显的个体差异。

图5.n(CAT)抑制恒河猴体内SARS-CoV-2复制的能力（图片来自原文）通过对恒河猴进行雾化给药，并通过鼻拭子与咽拭子取样检测，在确定支气管、肺、淋巴各组织的病*载量的基础上进一步证实n(CAT)能够抑制SARS-CoV-2在恒河猴体内的复制和感染。同时在*性试验中证实，该纳米粒子不仅在人类白细胞、肺泡上皮细胞以及健康小鼠体内未见*性，而且大剂量静脉注射施用于恒河猴身上时，通过组织切片以及血常规，肝肾功能检测均未见任何明显*性。

综上所述， 酶具有显著的抗炎作用和调节白细胞中细胞因子生成的作用，并保护肺泡细胞免受氧化损伤，以及抑制SARS-CoV-2在恒河猴体内复制的能力，同时没有明显的*性。此外，值得注意的是， 酶是一种安全的、常用的食品添加剂和膳食补充剂。该研究针对COVID-19发病过程中活性氧自由基(ROS)诱导的细胞炎症因子风暴，开发了一种含有 酶的纳米胶囊n(CAT)，它可以通过调节ROS达到阻断病程的目的。目前，通过与北京赛升公司合作，北京化工大学已经完成n(CAT)的中试规模化制备，可以在一周内完成1万人次使用的药品生产，这可能为COVID-19或者其他重症炎症患者提供一种新型的有效的治疗手段。

参考文献

[1]Qin,M.;Cao,Z.;Wen,J.;etal.AnantioxidantenzymetherapeuticforCOVID-19.Adv.Mater.,,32:.

供稿：孙柏慧校稿：张辰/豆豆编辑：王洁华东理工大学/上海市新药设计重点实验室/李洪林教授课题组▼招聘博后▼华东理工大学李洪林教授团队诚聘博士后LisLab


转载请注明地址:http://www.beidougena.com/bdgzy/9963.html